Small-Molecule Polθ Inhibitors Provide Safe and Effective Tumour Radiosensitisation in Preclinical Models

Rodriguez-Berriguete et al., Clin Cancer Res. 2023

 

Around 50% of cancer patients receive radiotherapy, but despite major technical improvements in its administration, an increase in survival rates is usually limited by the radiosensitivity of adjacent tissues. One strategy for improvement of the outcome is selective radiosensitisation of the tumour cells. Tumour-specific radiosensitisation by suppressing the DNA damage response is a promising approach. Some DNA repair inhibitors are in clinical trials. These include poly(ADP-ribose) polymerase 1 (PARP1), ataxia telangiectasia-mutated (ATM), ataxia telangiectasiamutated and Rad3-related (ATR), DNA protein kinase, catalytic subunit (DNA-PK_CS), checkpoint kinase 1 (CHK1) and WEE1 G2 checkpoint kinase (WEE1[A1] [A2] ), to name a few. However, they are rarely combined with radiotherapy. A disadvantage is that these proteins are not specifically expressed in tumour cells and side effects are observed in the surrounding normal tissue. In contrast, the DNA repair enzyme DNA polymerase theta (Polθ or POLQ) is overexpressed in tumours only 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 [1, 2]. POLθ could therefore represent an ideal tumour-specific target for radiation sensitisation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

 

POLθ plays a key role in the repair pathway known as microhomology-mediated end-joining (MMEJ, also called theta-mediated end-joining (TMEJ)). MMEJ is a repair pathway for DNA double-strand breaks (DSBs) that depends on the presence of short homologous sequences (two to four base pairs) at the break site 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 [4]. MMEJ was previously considered only a backup pathway for repair by non-homologous end-joining (NHEJ) or homologous recombination (HR). Recent data show that MMEJ is also activated in parallel to NHEJ and HR. Like HR, MMEJ requires a 50-30 resection of the DNA break. However, in MMEJ the resection is shortened and serves to expose small microhomologies between the two single-stranded DNA strands to enable their annealing. In contrast to HR, which is considered error-free, MMEJ is an error-prone DSB repair pathway that is associated with deletions and the introduction of single-base errors 3C456E644E6F74653E3C436974653E3C417574686F723E46656E673C2F417574686F723E3C596561723E323031393C2F596561723E3C5265634E756D3E3937333C2F5265634E756D3E3C446973706C6179546578743E5B355D3C2F446973706C6179546578743E3C7265636F72643E3C7265632D6E756D6265723E3937333C2F7265632D6E756D6265723E3C666F726569676E2D6B6579733E3C6B6579206170703D22454E222064622D69643D227A737076617A6466363977657A7265326670397074737A38727874773074737A73616578222074696D657374616D703D2231373235363234383337223E3937333C2F6B65793E3C2F666F726569676E2D6B6579733E3C7265662D74797065206E616D653D224A6F75726E616C2041727469636C65223E31373C2F7265662D747970653E3C636F6E7472696275746F72733E3C617574686F72733E3C617574686F723E46656E672C20572E3C2F617574686F723E3C617574686F723E53696D70736F6E2C20442E20412E3C2F617574686F723E3C617574686F723E43617276616A616C2D4761726369612C204A2E3C2F617574686F723E3C617574686F723E50726963652C20422E20412E3C2F617574686F723E3C617574686F723E4B756D61722C20522E204A2E3C2F617574686F723E3C617574686F723E4D6F73652C204C2E20452E3C2F617574686F723E3C617574686F723E576F6F642C20522E20442E3C2F617574686F723E3C617574686F723E5261736869642C204E2E3C2F617574686F723E3C617574686F723E5075727669732C204A2E20452E3C2F617574686F723E3C617574686F723E5061726B65722C204A2E20532E3C2F617574686F723E3C617574686F723E52616D7364656E2C20442E20412E3C2F617574686F723E3C617574686F723E47757074612C20472E20502E3C2F617574686F723E3C2F617574686F72733E3C2F636F6E7472696275746F72733E3C617574682D616464726573733E4C696E6562657267657220436F6D70726568656E736976652043616E6365722043656E7465722C20556E6976657273697479206F66204E6F727468204361726F6C696E612061742043686170656C2048696C6C2C2043686170656C2048696C6C2C204E432C2032373539392C205553412E262378443B4465706172746D656E74206F662045706967656E657469637320616E64204D6F6C6563756C61722043617263696E6F67656E657369732C20556E6976657273697479206F66205465786173204D4420416E646572736F6E2043616E6365722043656E7465722C20536D69746876696C6C652C2054582C2037383935372C205553412E262378443B4465706172746D656E74206F662042696F737461746973746963732C20556E6976657273697479206F66204E6F727468204361726F6C696E612061742043686170656C2048696C6C2C2043686170656C2048696C6C2C204E432C2032373539392C205553412E262378443B4465706172746D656E74206F662047656E65746963732C20556E6976657273697479206F66204E6F727468204361726F6C696E612061742043686170656C2048696C6C2C2043686170656C2048696C6C2C204E432C2032373539392C205553412E262378443B4465706172746D656E74206F662042696F6368656D697374727920616E642042696F706879736963732C20556E6976657273697479206F66204E6F727468204361726F6C696E612061742043686170656C2048696C6C2C2043686170656C2048696C6C2C204E432C2032373539392C205553412E262378443B4C696E6562657267657220436F6D70726568656E736976652043616E6365722043656E7465722C20556E6976657273697479206F66204E6F727468204361726F6C696E612061742043686170656C2048696C6C2C2043686170656C2048696C6C2C204E432C2032373539392C205553412E2067616F726176406D65642E756E632E6564752E262378443B4465706172746D656E74206F662042696F6368656D697374727920616E642042696F706879736963732C20556E6976657273697479206F66204E6F727468204361726F6C696E612061742043686170656C2048696C6C2C2043686170656C2048696C6C2C204E432C2032373539392C205553412E2067616F726176406D65642E756E632E6564752E262378443B4465706172746D656E74206F6620526164696174696F6E204F6E636F6C6F67792C20556E6976657273697479206F66204E6F727468204361726F6C696E612061742043686170656C2048696C6C2C2043686170656C2048696C6C2C204E432C2032373539392C205553412E2067616F726176406D65642E756E632E6564752E3C2F617574682D616464726573733E3C7469746C65733E3C7469746C653E47656E657469632064657465726D696E616E7473206F662063656C6C756C617220616464696374696F6E20746F20444E4120706F6C796D65726173652074686574613C2F7469746C653E3C7365636F6E646172792D7469746C653E4E617420436F6D6D756E3C2F7365636F6E646172792D7469746C653E3C2F7469746C65733E3C706572696F646963616C3E3C66756C6C2D7469746C653E4E617420436F6D6D756E3C2F66756C6C2D7469746C653E3C2F706572696F646963616C3E3C70616765733E343238363C2F70616765733E3C766F6C756D653E31303C2F766F6C756D653E3C6E756D6265723E313C2F6E756D6265723E3C65646974696F6E3E323031392F30392F32313C2F65646974696F6E3E3C6B6579776F7264733E3C6B6579776F72643E416D696E6F7175696E6F6C696E65732F746F7869636974793C2F6B6579776F72643E3C6B6579776F72643E416E696D616C733C2F6B6579776F72643E3C6B6579776F72643E427265617374204E656F706C61736D732F2A67656E65746963733C2F6B6579776F72643E3C6B6579776F72643E4352495350522D4361732053797374656D732F67656E65746963733C2F6B6579776F72643E3C6B6579776F72643E43656C6C204C696E653C2F6B6579776F72643E3C6B6579776F72643E444E4120427265616B732C20446F75626C652D537472616E6465643C2F6B6579776F72643E3C6B6579776F72643E444E4120456E642D4A6F696E696E67205265706169722F2A67656E65746963733C2F6B6579776F72643E3C6B6579776F72643E444E412D446972656374656420444E4120506F6C796D65726173652F2A67656E65746963732F6D657461626F6C69736D3C2F6B6579776F72643E3C6B6579776F72643E48454B3239332043656C6C733C2F6B6579776F72643E3C6B6579776F72643E48756D616E733C2F6B6579776F72643E3C6B6579776F72643E4D6963653C2F6B6579776F72643E3C6B6579776F72643E4D69746F6D7963696E2F746F7869636974793C2F6B6579776F72643E3C6B6579776F72643E5069636F6C696E69632041636964732F746F7869636974793C2F6B6579776F72643E3C6B6579776F72643E444E4120506F6C796D65726173652074686574613C2F6B6579776F72643E3C2F6B6579776F7264733E3C64617465733E3C796561723E323031393C2F796561723E3C7075622D64617465733E3C646174653E5365702031393C2F646174653E3C2F7075622D64617465733E3C2F64617465733E3C6973626E3E323034312D313732332028456C656374726F6E696329262378443B323034312D3137323320284C696E6B696E67293C2F6973626E3E3C616363657373696F6E2D6E756D3E33313533373830393C2F616363657373696F6E2D6E756D3E3C75726C733E3C72656C617465642D75726C733E3C75726C3E68747470733A2F2F7777772E6E6362692E6E6C6D2E6E69682E676F762F7075626D65642F33313533373830393C2F75726C3E3C2F72656C617465642D75726C733E3C2F75726C733E3C637573746F6D323E504D43363735333037373C2F637573746F6D323E3C656C656374726F6E69632D7265736F757263652D6E756D3E31302E313033382F7334313436372D3031392D31323233342D313C2F656C656374726F6E69632D7265736F757263652D6E756D3E3C2F7265636F72643E3C2F436974653E3C2F456E644E6F74653E [5]. POLθ deficiency is synthetically lethal in cells with defects in HR repair, suggesting that cancer cells that are deficient in HR, e.g. because of BRCA mutations, are more reliant on the MMEJ pathway than are other cancer cells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

 

Five POLθ inhibitors are currently being tested in phase I and II clinical trials with regard to their therapeutic success (https://clinicaltrials.gov/search?term=polymerase%20theta ). The study considers the drug as monotherapy, combined with PARP1 inhibitors or in patients with DNA repair defects. Their use combined with radiotherapy is not part of these clinical trials. However, there is increasing evidence that radiotherapy can offer great therapeutic benefits.

 

For example, the study by Rodriguez-Berriguete et al. [7] revealed two novel, specific allosteric inhibitors of the POLθ DNA polymerase domain radiosensitised tumour cells, especially in combination with fractionated radiation. In parallel, no radiosensitisation was observed in non-cancer cells. The study also showed that radiosensitisation caused by POLθ inhibition was most effective in the replication of cells, due to impaired DNA damage repair. Furthermore, it was shown that radiosensitisation was also effective under hypoxia. In vivo, the combination of POLθ inhibition and fractionated irradiation was also well tolerated and led to a significant reduction in tumour growth compared with the use of irradiation alone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

 

This observation has been supported by further studies. As long ago as 2010, Higgins et al. showed that knockdown of POLθ in tumour cells without mutations in the BRCA genes led to radiosensitisation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his was manifested by increased amounts of unrepaired DSB and reduced cellular survival rates in several cancer cell lines. POLθ was also identified as a radiosensitiser for prostate cancer cell lines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his suggests that inhibition of POLθ leads to radiosensitisation in a broad spectrum of tumours, independent of HR status. Rao et al. even observed an increase in POLθ expression after irradiation. Again, inhibition of POLθ led to an increase in amounts of unrepaired DSB and decreased cellular survival rates. This radiosensitising effect was also confirmed in a mouse model 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 [10]. Even after high doses of linear-energy-transfer radiation, the inhibition of POLθ seemed to have a radiosensitising effect due to increased chromosomal instability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urther studies investigated the combination of POLθ inhibition with other DNA repair inhibitors. A combination of POLθ with DNA-PKCS inhibition [12] and of POLθ with PARP inhibition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resulted in radiosensitisation.

 

The conclusion is that the radiosensitising potential of POLθ inhibition is very promising and should be tested in future clinical trials.

 

 

1.  Shinmura, K., et al., POLQ Overexpression Is Associated with an Increased Somatic Mutation Load and PLK4 Overexpression in Lung Adenocarcinoma. Cancers (Basel), 2019. 11(5).

2.  Lemee, F., et al., DNA polymerase theta up-regulation is associated with poor survival in breast cancer, perturbs DNA replication, and promotes genetic instability. Proc Natl Acad Sci U S A, 2010. 107(30): p. 13390-5.

3.  Schrempf, A., J. Slyskova, and J.I. Loizou, Targeting the DNA Repair Enzyme Polymerase theta in Cancer Therapy. Trends Cancer, 2021. 7(2): p. 98-111.

4.  Ramsden, D.A., J. Carvajal-Garcia, and G.P. Gupta, Mechanism, cellular functions and cancer roles of polymerase-theta-mediated DNA end joining. Nat Rev Mol Cell Biol, 2022. 23(2): p. 125-140.

5.  Feng, W., et al., Genetic determinants of cellular addiction to DNA polymerase theta. Nat Commun, 2019. 10(1): p. 4286.

6.  Sullivan-Reed, K., et al., Simultaneous Targeting of DNA Polymerase Theta and PARP1 or RAD52 Triggers Dual Synthetic Lethality in Homologous Recombination-Deficient Leukemia Cells. Mol Cancer Res, 2023. 21(10): p. 1017-1022.

7.  Rodriguez-Berriguete, G., et al., Small-Molecule Poltheta Inhibitors Provide Safe and Effective Tumor Radiosensitization in Preclinical Models. Clin Cancer Res, 2023. 29(8): p. 1631-1642.

8.  Higgins, G.S., et al., A small interfering RNA screen of genes involved in DNA repair identifies tumor-specific radiosensitization by POLQ knockdown. Cancer Res, 2010. 70(7): p. 2984-93.

9.  Haas, R., et al., The Proteogenomics of Prostate Cancer Radioresistance. Cancer Res Commun, 2024.

10.       Rao, X., et al., Targeting polymerase theta impairs tumorigenesis and enhances radiosensitivity in lung adenocarcinoma. Cancer Sci, 2023. 114(5): p. 1943-1957.

11.       Yi, G., et al., DNA polymerase theta-mediated repair of high LET radiation-induced complex DNA double-strand breaks. Nucleic Acids Res, 2023. 51(5): p. 2257-2269.

12.       Kumar, R.J., et al., Dual inhibition of DNA-PK and DNA polymerase theta overcomes radiation resistance induced by p53 deficiency. NAR Cancer, 2020. 2(4): p. zcaa038.

13.       Lin, X., et al., Talazoparib enhances resection at DSBs and renders HR-proficient cancer cells susceptible to Poltheta inhibition. Radiother Oncol, 2024. 200: p. 110475.

 

Marie Ronja Vogt and Kerstin Borgmann

 

Department of Radiotherapy and Radiation Oncology

Centre of Oncology

University Hospital Hamburg-Eppendorf

Hamburg, Germany

borgmann@uke.de

 

 

Marie Ronja Vogt

 

Kerstin Borgmann